Introducción

El CaPCR metastásico es una enfermedad heterogénea con malos resultados. Los tumores en hasta el 30% de los pacientes albergan aberraciones deletéreas en los genes implicados en la reparación del daño del ADN. Entre las más comunes de estas alteraciones, BRCA1 y BRCA2 son genes implicados en la reparación de recombinación homóloga, y ATM funciona como un punto de control de daño del ADN y activa indirectamente la reparación de la recombinación homóloga. Las alteraciones de pérdida de función en estos y otros genes se asocian con CaP más agresivos.

Estas alteraciones genéticas confieren sensibilidad a la inhibición de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) en el CaP y otros cánceres. La respuesta a la inhibición de PARP ha demostrado utilidad en los cánceres que expresan alteraciones en BRCA, BRAC2 y ATM, como lo muestra el estudio PROfound.

Diseño del estudio 

Se trata de un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto, que evaluó olaparib (un inhibidor de PARP) en hombres con CaPCR metastásico que habían progresado mientras recibían un nuevo agente hormonal (enzalutamida o abiraterona). 

El estudio incluyó solo pacientes con una alteración calificativa en genes preespecificados con un papel directo o indirecto en la reparación por recombinación homóloga. 

El análisis de los datos se realizó en dos cortes:

La cohorte A (245 pacientes) tenía al menos una alteración en BRCA1, BRCA2 o ATM.

La cohorte B (142 pacientes) tenía alteraciones en cualquiera de los otros 12 genes preespecificados, analizados de forma prospectiva y centralmente a partir de tejido tumoral. 

Los pacientes fueron asignados al azar (en una proporción de 2: 1) para recibir olaparib o la elección del médico de enzalutamida o abiraterona (control). El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión basada en imágenes en la cohorte A según una revisión central independiente ciega. Y en un segundo reporte la sobrevida global. 

Resultados primarios

En el análisis primario de PROfound, olaparib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión basada en imágenes tanto en la población general como en la corte A como lo muestran las imágenes.

Estos resultados iniciales respaldaron la aprobación de olaparib de mayo de 2020 de la FDA de los EE. UU. para el tratamiento de CaPCRm con mutación del gen de reparación de recombinación homóloga somática o de línea germinal deletérea, cuya enfermedad haya progresado después del tratamiento con enzalutamida o abiraterona.

Resultados finales de sobrevida 

Los resultados de supervivencia global recientemente se han publicado en The New England Journal of Medicine y presentado durante el Congreso Virtual ESMO 2020 por la Dra. Maha Hussain. Encontrando los siguientes resultados:

En la cohorte A, la mediana de supervivencia global fue de 19.1 meses en el grupo de olaparib frente a 14.7 meses en el grupo de control (HR 0.69, [0.50-0.97], p=0.02). En un análisis de sensibilidad ajustado para el cruzamiento con olaparib, la razón de riesgo fue de 0,42 (IC del 95% = 0,19-0,91).

En la cohorte B, la mediana de supervivencia global fue de 14.1 meses frente a 11.5 meses (HR = 0.96, IC 95% = 0.63–1.49). sin diferencia estadística.

En la población general, la mediana de supervivencia global fue de 17.3 meses frente a 14.0 meses (HR = 0,79, IC del 95% = 0,61-1,03). 

La mediana de tiempo evaluada por el investigador hasta la progresión de la segunda enfermedad o la muerte fue de:

Ø  Cohorte A: 15.5 meses frente a 10.6 meses (HR = 0.64, IC 95% = 0.45–0.93). 

Ø  Cohorte B: 9.9 meses frente a 7.9 meses (HR = 0.77, IC 95% = 0.50–1.21).

Ø  Población general: 13.4 meses frente a 9.7 meses (HR = 0.68, IC 95% = 0.51-0.90).

Los investigadores concluyeron: 

“Entre los hombres con CaPCRm que tenían tumores con al menos una alteración en BRCA1, BRCA2 o ATM, y cuya enfermedad había progresado durante el tratamiento previo con un agente hormonal de nueva generación (abiraterona o enzalutamida), aquellos que inicialmente estaban asignados para recibir olaparib tuvieron una duración significativamente más larga de supervivencia general que aquellos que fueron asignados para recibir enzalutamida o abiraterona más prednisona como terapia de control, a pesar del cruzamiento sustancial de la terapia de control a olaparib ".

Bibliografía:

1.     de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al, Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, N Engl J Med 2020; 382:2091-2102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440

2.     M. Hussain, J. Mateo, K. Fizazi, F. Saad, Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2345-2357. doi: 10.1056/NEJMoa2022485.

Escrito por: Dr. Héctor Manuel Sánchez López. Urología Oncológica.