En la actualidad, se reconoce que el cáncer de próstata es altamente heterogéneo, albergando múltiples clonas tumorales dentro de un mismo tumor. Estudios previos han aislado y caracterizado clonas independientes de andrógenos de la misma línea parental dependiente de andrógenos después de la privación prolongada de andrógenos. Estos hallazgos favorecen el modelo gradual de adquisición de alteraciones moleculares que permiten la expansión clonal de células independientes de andrógenos (Figura 1). (1,2)

Figura 1.- Desarrollo de subpoblaciones de células dependientes e independientes de andrógenos en el CaP.

Horning et al. corroboraron el hallazgo genómico de que existen múltiples subpoblaciones en una misma línea celular, identificando al menos ocho subpoblaciones de células y revelando el nivel de heterogeneidad de la sensibilidad a los andrógenos en esta línea celular.(2)

Aunque la mayoría de los tumores de próstata responden a la terapia de privación de andrógenos, pueden contener células madre resistentes a la castración que pueden sobrevivir a la privación de andrógenos y propagar el cáncer de próstata resistente a la castración. A medida que la arquitectura clonal del tumor evoluciona durante la progresión, las células madre cancerosas también evolucionan (Figura 2). De esta manera, las células madre cancerosas mantienen el clon tumoral a través de la autorrenovación ilimitada y la heterogeneidad clonal mediante la generación de células cancerosas tumorigénicas (con pérdida de expresión de reguladores y marcadores de diferenciación como el receptor androgénico, el APE y moléculas de histocompatibilidad mayor), poco tumorigénicas y no tumorigénicas.(1,3)

Figura 2.- Evolución clonal de células madre cancerosas en CaP.

Esta diversificación clonal ocurre dentro de la necesidad de evitar el ambiente bajo en andrógenos, lo que conduce a la resistencia terapéutica. Los clones implicados tienen diferentes alteraciones oncogénicas asociadas con la resistencia a ADT, lo que sugiere que la expansión clonal ha sido impulsada por distintos mecanismos de resistencia, entre ellos, la sustitución patógena del RA. (4)

El entendimiento de esta realidad del CaP (multiclonalidad) nos llevará en pocos años al perfilamiento genético del cáncer a fin de precisar la mejor opción de tratamiento en el abanico de posibilidades terapéuticas y la secuenciación ideal.

Bibliografía:

1. ICGC Prostate UK Group, Gundem G, Van Loo P, Kremeyer B, Alexandrov LB, Tubio JMC, et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature. abril de 2015;520(7547):353-7.

2. Horning AM, Wang Y, Lin C-K, Louie AD, Jadhav RR, Hung C-N, et al. Single-Cell RNA-seq Reveals a Subpopulation of Prostate Cancer Cells with Enhanced Cell-Cycle–Related Transcription and Attenuated Androgen Response. Cancer Res. 15 de febrero de 2018;78(4):853-64.

3. Shibata M, Shen MM. Stem cells in genetically-engineered mouse models of prostate cancer. Endocr Relat Cancer. diciembre de 2015;22(6):T199-208.

4. Deng Q, Tang DG. Androgen receptor and prostate cancer stem cells: biological mechanisms and clinical implications. Endocr Relat Cancer. diciembre de 2015;22(6):T209-20.

Escrito por: Dra. Rosana Rodríguez Uribe, Felow Urología Oncológica HRAEB, 2020