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Mutaciones de BRCA2, ATM y CDK12 identifican agresividad del cáncer de próstata.
Mutaciones de BRCA2, ATM y CDK12 identifican agresividad del cáncer de próstata.
Mutaciones de BRCA2, ATM y CDK12 identifican agresividad del cáncer de próstata.

Generalidades 

El panorama genómico del CaPCR metastásicos alberga un alto grado de alteraciones somáticas específicas de la etapa y heterogeneidad tumoral en comparación con el CaP localizado.


En los pacientes con CaP el porcentaje de mutaciones germinales en los genes reparadores de DNA varia en 5% en enfermedad localizada hasta un 11 a 16.2% en enfermedad metastásica.


Las principales alteraciones en el CaP involucran:

Ø  Aberraciones de genes de reparación del ADN, como las que involucran genes de recombinación homóloga (HR),involucrados en aproximadamente el 20% de los casos de CaPCRm a nivel somático o de línea germinal.(2)

Ø  La pérdida de genes supresores de tumor, enriquecidas en CaPRCm.

Ø  Defectos de genes de reparación de apareamiento (MMR), presentes en el 3 al 5% del CaP, y que resulta en un fenotipo hipermutado.

Ø  También se han demostrado alteraciones en la Vía PI3K/AKT/mTOR, en la vía MAPK y fusiones que involucran promotores regulados por andrógenos y la familia de factores de transcripción, entre otras.  


Deficiencia de genes de recombinación homóloga (HRD)

La recombinación homóloga es un tipo de recombinación genética en la que las secuencias de nucleótidos se intercambian entre dos moléculas similares o idénticas de ADN

Es la más utilizada por las células para reparar roturas nocivas que se producen en ambas hebras de ADN, conocidas como rupturas de doble hebra.


Aproximadamente del 5 al 10% de los hombres con CaP localizado tienen mutaciones por deficiencia de recombinación homóloga (HRD, por sus siglas en inglés, homologous recombination deficiency). Por otro lado estas mutaciones en los genes de reparación del ADN pueden ocurrir en frecuencias aún mayores (hasta un 25%) en el CaP metastásico resistentes a la castración (CaPRC). Los primeros estudios sugieren que tales mutaciones pueden ser predictivas del beneficio clínico de algunas alternativas de tratamiento como los inhibidores PARP (inhibidores de la poli-ADP ribosa polimérica) como el oraparib.

Las mutaciones de HRD se definieron como lesiones patógenas en los siguientes genes: 

Ø  BRCA1 y 2

Ø  ATM

Ø  CHEK1 y 2

Ø  Otros: CDK12, , FANCA, FANCD2, FANCL, GEN1, NBN, PALB2, RAD51 y RAD51C. 

Las deficiencias en los genes a BRCA1 / 2 y ATM tienen la asociación fuerte con la respuesta del inhibidor de PARP. 

Los CaP con mutaciones en genes implicados en la recombinación homóloga (HR), más comúnmente encontrados son BRCA2, y ATM los cuales presentan una fuerte asociación con la respuesta favorable a inhibidores del PARP y la quimioterapia basada en platino. 

La secuenciación dirigida actualmente de genes de recombinación homologa clave, sirve como indicador de la deficiencia de recombinación homóloga (HRD) en el CaP. Sin embargo, es bien sabido que otros mecanismos, como la supresión de la expresión, son raros las mutaciones de genes relacionados con la HR también pueden causar HRD.


La presencia de lesiones o roturas en el ADN provoca una respuesta del sistema de Detección y Reparación del Daño (DDR) de la célula. Este sistema pone en marcha una activación en cascada de diferentes proteínas de reparación.



Los defectos de reparación de daño del ADN (DDR, DNA damage repair) son comunes en todos los tipos de cáncer y pueden indicar vulnerabilidad terapéutica. 

La explotación óptima de los defectos DDR en el cáncer de próstata requiere nuevas estrategias de diagnóstico y una mejor comprensión de las características clínico-genómicas asociadas. 


En el estudio del Dr. Evan W Warner publicado en la revista de Investigación clínica del cáncer de USA, se evaluó una secuenciación dirigida de 1615 muestras de ADN sin células plasmáticas de 879 pacientes con CaP metastásico. Se aprovecharon el número de copias basadas en la profundidad y el desequilibrio de SNP heterocigotos para exponer la configuración alélica mutante de reparación de daño del ADN (DDR) y categorizar los mecanismos de pérdida bialélica. 


Los resultados mostraron que BRCA2, ATM y CDK12 fueron los genes DDR alterados con mayor frecuencia en el ADN tumoral circulante (ADNc), mutados colectivamente en el 15% de los casos evaluables. 

En el 79% de los pacientes se identificó la alteración del gen bialélico a través de una segunda alteración somática o un desequilibrio específico del alelo mutante. 

Otro 2% exhibió deleciones de BRCA2 homocigotas. Los supresores de tumores TP53, RB1 y PTEN se controlaron mediante reordenamientos cromosómicos disruptivos en muestras con defectos en BRCA2, pero mediante amplificación de oncogenes en el contexto de defectos de CDK12. Las mutaciones TP53 fueron raras en casos con defectos ATM. 

Figura 1. Detección de variantes de BRCA2, ATM y CDK12 de la línea germinal en ADNg y ADNc del mismo paciente.

a.    Diagrama de dispersión que muestra las frecuencias alélicas variantes (VAF) de las mutaciones deletéreas BRCA2, ATM y CDK12 de la línea germinal deletéreas frente a la profundidad de lectura de la secuenciación.

b.     Diagrama de dispersión que muestra los VAF de mutaciones deletéreas de la línea germinal BRCA2, ATM y CDK12 detectadas en muestras de leucocitos (ADN de línea germinal; ADNg) y ADN libre de células (ADNcf).



Las mutaciones DDR se volvieron a detectar en el 94% de las muestras de ADNc en serie y en todos los tejidos primarios de archivo disponibles, lo que indica que surgieron antes de la progresión metastásica. 

La pérdida de BRCA2 y CDK12, pero no de ATM, se asoció con resultados clínicos deficientes. Los defectos de BRCA2, ATM y CDK12 están vinculados cada uno a distintas genómicas y agresiones que provocan el CaP. 


La consistencia del estado de los defectos de reparación de daño del ADN en muestras longitudinales y la resolución del estado alélico subraya el potencial que tiene la medición de identificación del ctDNA como herramienta de diagnóstico. 


En términos generales los biomarcadores moleculares pueden ser predictivos, terapéuticos y pronósticos, lo que permite identificar las opciones de tratamiento dirigidos con mayor precisión y beneficio terapéutico. 


El mapeo genético en CaP es variable en cada etapa de la enfermedad, no es el mismo para CaP localizado que en el escenario metastásico hormono-sensible o en el resistente a la castración. Y por otro lado, este mismo mapeo genético varía antes o después de cada intervención terapéutica y de cada régimen de tratamiento. Generando un llamado panorama mutacional genético a lo largo de la evolución de la enfermedad antes y después de los tratamientos particularmente desafiantes.


Bibliografía:

1.     Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al, European Association of Urology (EAU) Prostate Cancer (PCa) Guidelines, 2018

2.      Warner EW, Herberts C, Fu S, Yip SM, Wong A, Wang G, Ritch E, Murtha AJ, Vandekerkhove G, Fonseca N, Angeles A, Beigi A, Schönlau E, Beja K, Annala M, Khalaf DJ, Chi KN, Wyatt AW. BRCA2, ATM, and CDK12 defects differentially shape prostate tumor driver genomics and clinical aggression. Clin Cancer Res. 2021 Jan 7:clincanres.3708.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3708. Epub ahead of print. PMID: 33414135.



Escrito por: Dr. Héctor Manuel Sánchez López. Urología Oncológica

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