El carcinoma de células renales es caracterizado por la susceptibilidad a la terapia inmunogénica y al tratamiento antiangiogénico, así como por su resistencia a la quimioterapia citotóxica. 

El estudio Keynote-426 es un fase 3 realizado para determinar los resultados con el uso de Pembrolizumab (anti PD-1) más Axitinib (Inhibidor del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular VEFG tirosin kinasa ) frente a sunitinib (VEFG inhibidor).

Pembrolizumab se administró a dosis de 200 mg dosis única cada 3 semanas y hasta 35 ciclos + Axitinib a dosis orales de 5 mg cada 12 horas. 

Sunitinib fue administrado 50 mg diariamente por las primeras 4 semanas con suspensión por 2 semanas.

Los pacientes incluidos en este estudio correspondían a pacientes con nuevo diagnóstico de cáncer metastásico o estadio IV recurrente, lo cual no habían recibido terapia sistémica previa, con un adecuado Karnofsky ≥ 70% y con al menos una lesión medible de acuerdo a los criterios RECIST 1.1. Los pacientes con metástasis cerebrales, enfermedad activa autoinmune, pobre control hipertensivo, evento cardiovascular previo, Insuficiencia Cardiaca Clase III/IV o con tratamiento inmunosupresivo previo fueron excluidos.  Dentro de la randomización 1:1 se clasificaron previamente de acuerdo al grupo de riesgo del IMDC score en riesgo favorable, intermedio o pobre.

Los objetivos primarios correspondían a la Supervivencia Global y Supervivencia libre de progresión. Los objetivos secundarios correspondían a tasa de respuesta según criterios RECIST 1.1 y la duración de respuesta y seguridad. 

Los datos iniciales fueron presentados en GU ASCO 2019, donde mostraron que la combinación de pembrolizumab más axitinib mejoró significativamente la supervivencia general al año (90% frente 78%, HR 0.53) y las tasas de respuesta objetiva fueron del 59% con pembro / axi en comparación con el 36% con sunitinib. El beneficio de pembro / axi se observó en todos los grupos de riesgo de IMDC, independientemente de la expresión de PD-L1. 

A continuación mostramos los datos actualizados de Keynote-426, presentados en ASCO 2020.

Con un total de 861 pacientes randomizados, 432 en el grupo de Pembrolizumab/ Axitinib frente a 429 pacientes en el grupo de Sunitinib se arrojaron los siguientes resultados. 

El porcentaje estimado de pacientes que estaban vivos a los 12 meses fue del 90% en el grupo de pembrolizumab-axitinib y del 79% en el grupo de sunitinib. 

El análisis de supervivencia global actualizado muestra que el 74% de los pacientes del brazo de pembro / axi están vivos a los 24 meses, en comparación con el 66% de los pacientes del brazo de sunitinib. La mediana de supervivencia aún no se alcanza con pembro / axi y fue de 35.7 meses con sunitinib.

 (índice de riesgo de muerte, 0.68; IC 95%, 0.55 a 0.85; P <0,001). (Figura).

En cuanto a la supervivencia libre de progresión, la mediana de la SLP en el brazo de pembro / axi fue de 15,4 meses y de 11,1 meses con sunitinib, HR 0,71. La respuesta objetiva se mantuvo en el 60,2% con pembro / axi y fue del 40% en el brazo de sunitinib. La mediana de duración de la respuesta en pembro / axi fue de 23,5 meses en comparación con 15,9 meses con sunitinib.

Para los pacientes con enfermedad de riesgo favorable, no hubo diferencias significativas en la SG o SLP, con una mediana de SLP de 20.8 meses con pembro / axi y 18 meses con sunitinib. La respuesta objetiva fue de 69.6% vs 50.4% respectivamente, con porcentajes de respuesta completa de 11% vs 6%. (Figura)

Sin embargo, para los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o pobre de IMDC, hubo diferencias significativas en la SG y la SLP con un CRI de 0,63 para la SG y 0,69 para la SLP. (Figura)



No surgieron nuevas señales de seguridad con un seguimiento prolongado. El 66% de los pacientes tratados con pembro / axi presentaron toxicidad de grado 3-5 en comparación con el 62.4% de los pacientes tratados con sunitinib. La hipertensión, la diarrea y el hipotiroidismo fueron frecuentes en ambos brazos.

Los pacientes tratados con sunitinib tenían más trombocitopenia y neutropenia y los pacientes tratados con pembro / axi tenían más disfonía y efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario, como hipotiroidismo y neumonitis.

Estos datos continúan mostrando que pembro / axi es superior a sunitinib para la mayoría de los pacientes con mRCC y los análisis de referencia muestran que la profundidad de la reducción del tumor se correlaciona con la supervivencia general. Será interesante seguir las curvas de SG y SLP para los pacientes en la categoría de riesgo favorable de IMDC para ver si se separan más con un seguimiento más prolongado.

Bibliografía:

Brian I. Rini, Elizabeth R. Plimack, Viktor Stus, et al, Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma, ASCO 2020: KEYNOTE-426: Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib as First-Line Therapy for Advanced Renal Cell Carcinoma

Escrito por:

Dr. Héctor Manuel Sánchez López, Urología Oncológica

Dr. Carlos Ely Castañeda, Felowship de Urología Oncológica, HRAEB 2020.